BRAF V600Eの阻害は大腸がん細胞でAMP活性化プロテインキナーゼを介したオートファジーを促す

概要

BRAF V600E変異は大腸がん（CRC）患者の不良な臨床転帰と関連していますが、BRAF V600E阻害薬に対する治療反応と耐性の仕組みはよくわかっていません。

本研究では、BRAF V600Eを選択的に阻害するとAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）が活性化され、ヒトのがんにおける治療抵抗性の仕組みとしてオートファジーが誘導されることを示しました。BRAF V600Eを治療的に阻害した条件下で、オートファジーがAMPKに依存して細胞を保護する役割を果たしていること、そしてAMPKがBRAF V600E依存性のMEK-ERK-RSKシグナルの活性化と負に相関し、オートファジーの主要な開始因子であるULK1（unc-51様キナーゼ1）と正に相関することがわかりました。

さらに、BRAF V600Eの選択的阻害とオートファジーの同時抑制によって、アポトーシスが誘導されました。以上の実験から、AMPKは選択的阻害下でのBRAF V600E大腸がん細胞の生存に役割を果たしており、オートファジーを制御することがBRAF V600E大腸がん細胞の化学療法耐性の克服に役立つことが示唆されました。