| 原題 | Reprogramming using microRNA-302 improves drug sensitivity in hepatocellular carcinoma cells. |
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| 掲載 | Annals of surgical oncology |
| 記述言語 | 英語 |
| 著者 | Chikato Koga, Shogo Kobayashi, Hiroaki Nagano, Yoshito Tomimaru, Naoki Hama, Hiroshi Wada, Koichi Kawamoto, Hidetoshi Eguchi, Masamitsu Konno, Hideshi Ishii, Koji Umeshita, Yuichiro Doki, Masaki Mori |
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概要
【背景】Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc（OKSM）を用いたiPS細胞技術ががん細胞の薬剤感受性を高めることが示されていますが、c-Mycの導入や外来配列のゲノムへのランダムな挿入という潜在的なリスクが残ります。私たちを含む複数のグループは、代わりのアプローチとしてマイクロRNA（miRNA）を用いたリプログラミングを提示してきました。本研究では、肝細胞がん（HCC）細胞に対するmiRNAを用いたリプログラミングの効果を評価しました。
【方法】これまでmiRNAによるリプログラミングに用いられた3つのmiRNA（miR-200c、miR-302s、miR-369s）のうち、miR-302はHCC細胞で発現が低いものでした。miR-302を3回導入したあと、ES培地で3週間培養して性質を調べました。
【結果】3週間の培養でiPS細胞様のスフェアが得られました。スフェアはNANOGとOCT4の高発現、低い増殖、高いアポトーシス、上皮間葉転換マーカー（N-カドヘリン、TGFBR2）の低発現、薬剤への感受性の上昇を示しました。いくつかのmiRNAが変化し（例：がん促進性のmiR-21の低下、miR-29bの上昇）、cMycは減少し、ヒストン3のリシン4（H3K4）のメチル化が上昇していました。分化させた細胞は各胚葉のマーカー（GFAP、FABP4、ALB）を発現しました。miR-302の標的の一つであるAOF2（LSD1、KDM1とも呼ばれる）はiPS細胞様スフェアで抑えられており、AOF2を抑制するとcMycの低下やH3K4メチル化などiPS細胞様スフェアと同様の特徴が見られました。薬剤耐性細胞でも、miR-302を介したリプログラミングによって感受性が高まりました。
【結論】miR-302を介したiPS細胞技術はHCC細胞をリプログラミングし、AOF2の低下を通じてH3K4のメチル化とc-Mycの抑制を引き起こすことで、薬剤感受性を高めました。
