タンパク質導入ドメインを融合した転写因子の細胞内での再活性化

概要

iPS技術を用いて、決められた転写因子（TF）で目的の細胞を誘導することは、細胞置換療法に利用できます。しかし腫瘍形成などの問題を克服するには、誘導の過程でウイルスによる遺伝子導入がもたらすゲノムへの挿入変異を、別の方法で避ける必要があります。その方法の一つが、細胞膜の透過を助けるタンパク質導入ドメイン（PTD）を融合し、TFタンパク質を直接届けるタンパク質導入システムです。ただし、TFを含む融合タンパク質は、PTDが正しいタンパク質の折りたたみを妨げるため、生物学的な活性が低くなると報告されています。

本研究では、PTDを融合したTFタンパク質が、細胞内でPTDを取り除くことで再活性化されることを示す概念実証研究を報告します。PTDを融合したSox2とOct3/4のタンパク質は、マウス胚性幹細胞の中で活性が低くなっていました。タバコエッチウイルス（TEV）由来の部位特異的プロテアーゼでPTDを取り除くと、これらのタンパク質の機能は大きく回復し、内在性のSox2とOct3/4を抑えて誘導した分化を救済する能力が高まることで確かめられました。

これらの結果は、細胞内でPTDを取り除くことで、直接届けたTFタンパク質が現在考えられているよりもはるかに高い機能を発揮しうることを示唆しています。