エピトランスクリプトームのm6Aライター METTL3 は膵がん細胞の化学療法・放射線療法への抵抗性を高める

概要

N6-メチルアデノシン（m6A）は、哺乳類のmRNAで最も多いエピトランスクリプトーム修飾です。近年、m6Aエピトランスクリプトミクスは大きく進展し、RNAの安定性、mRNAのスプライシング、マイクロRNAのプロセシング、mRNAの翻訳の制御を通じて、がんの発生と進行に重要な役割を果たしていることが示されています。しかし、メチル基転移酵素様3（METTL3）に代表される酵素によってm6Aがどのように動的に制御・書き込まれるのか、また多数の遺伝子それぞれにとってm6Aがどのような意味をもつのかは、まだわかっていません。

本研究では、集学的治療が発展してもなお予後が十分でない膵がんにおけるMETTL3に着目しました。ショートヘアピンRNAを用いてMETTL3をノックダウンした膵がん細胞株を樹立したところ、形態や増殖に変化はなかったものの、METTL3を減らした細胞はゲムシタビン、5-フルオロウラシル、シスプラチンといった抗がん剤や放射線照射への感受性が高まりました。この結果は、METTL3が膵がん患者の治療効果を高めるための有力な標的であることを示唆しています。

さらに、cDNA発現解析を行い、DAVIDとSTRINGのデータベースを用いて遺伝子オントロジー解析とタンパク質間相互作用解析を行いました。その結果、METTL3は、MAPキナーゼカスケード、ユビキチン依存性の過程、RNAスプライシング、細胞過程の調節に関わっていることが示され、METTL3の機能的な役割と標的が示唆されました。